酒精代谢基因与东亚人群重大疾病风险的关系
血液中酒精分解的主要途径包含两个步骤，首先是将乙醇氧化为乙醛，依靠的是乙醇脱氢酶（ADH）；然后，再由乙醛脱氢酶（ALDH），主要是ALDH2，将乙醛“解毒”为乙酸[1]。
酒精代谢途径
乙醛是一种一级致癌物，对细胞毒性很大，因此，如果第一步进行的太快，可能导致酒精转化为乙醛后累积，或是第二步受到影响，乙醛清除的很慢，都会影响酒精代谢。
中国人均酒精消费量在7L/人左右[2]
不太幸运的是，亚洲人，尤其是在东亚人中，乙醛脱氢酶（ALDH）基因ALDH2携带的一个常见功能变异ALDH2*2 (Glu504Lys, rs671)，会导致乙醛脱氢酶的活性降低，分解变慢，乙醛在体内堆积后，会引起血管扩张，导致皮肤潮红，表现为喝酒上脸，头晕恶心等。
ALDH2*2 (Glu504Lys, rs671)是东亚人喝酒脸红以及酒量限制的重要决定因素，我国约有5亿人携带该功能变异位点；此外，在东亚常见的乙醇脱氢酶（ADH）基因ADH1B*2 (Arg48His, rs1229984)的遗传变异会加速酒精转化为乙醛，这也是饮酒的限制性因素。ALDH2*2 (Glu504Lys, rs671)与ADH1B*2 (Arg48His, rs1229984)这两个单核苷酸多态性位点加在一起对酒精暴露有很大影响，其中ALDH2*2 (Glu504Lys, rs671)的影响更大。
东亚人高频携带ALDH2*2 (Glu504Lys, rs671)变异，日本人群携带率更高[3]
除了最常见的酒精代谢外，研究还发现ALDH2基因突变与心脑血管疾病、癌症等重大疾病风险升高、过早衰老以及药物代谢异常相关。
冠心病
冠心病是由多种遗传和环境因素相互作用引起的复杂疾病，有研究表明，ALDH2*2 导致冠心病的风险增加了48%。内皮细胞（ECs）是血管壁的重要组成部分，通过调节血管张力和结构，维持心血管稳态起着关键作用，内皮细胞功能障碍被认为与多种人类心血管疾病有关。最近的研究发现，ALDH2*2可增加血管炎症，进而导致内皮细胞功能障碍，进而增加冠心病风险[4]。
消化道肿瘤
ALDH2*2可以增加内皮细胞的氧化应激和炎症，导致人体血管功能受损外，也与消化道肿瘤的发生密切相关。胃癌是全球癌症死亡的第三大原因。胃癌发病率在地理上表现出强烈的变化，其中东亚地区，特别是日本和韩国的发病率最高。一项大型胃癌队列的全外显子测序(WES)发现，70%的患者携带ALDH2基因突变，约五分之一的弥漫型胃癌可归因于饮酒和缺陷的ALDH2等位基因或CDH1变异的组合[5]。
过早衰老
为了对抗醛类的毒性，生物体发展了相应的机制来消除它们并修复由其引起的损伤。ALDH2与ADH5基因同时变异会导致一种名为AMeDS综合征的多系统疾病，其特征是由于内源性甲醛的积累和DNA修复途径受到甲醛衍生的DNA损伤的超负荷而导致骨髓衰竭、智力障碍和发育缺陷。近日，来自日本名古屋大学的科研团队在Nature Cell Biology期刊上发表最新研究发现[6]，醛类造成的DNA损伤和过早衰老之间存在紧密的联系，携带Adh5和Aldh2功能丧失的小鼠，其寿命明显缩短，体重减轻，造血功能异常还出现了贫血。也就是说，对于喝酒脸红的个体，醛类在体内的累积很可能加速衰老的发生。
药物代谢
硝酸甘油作为一种血管扩张剂，被广泛地应用于心血管疾病，包括心绞痛、心肌梗死等。东亚人群中携带ALDH2*2突变位点的患者硝酸甘油的心血管保护作用更弱，ALDH2*2心绞痛患者的硝酸甘油有效率显著低于野生型ALDH2患者，纯和型ALDH2*2活性只有野生型的5%[7]。饮酒面红也可能能够作为汉族冠心病硝酸甘油疗效预测的表征，当然，直接的基因检测更为准确。
晓芯甘TM心脑血管健康评估芯片
伯科生物科技公司开发的心脑血管健康评估芯片（ 晓芯甘TM），涵盖了528个基因，661个单核苷酸多态性位点（PRS），27个药物基因代谢位点；其中包含了具有重要功能的乙醇脱氢酶基因（Alcohol dehydrogenases，简称ADH）与乙醛脱氢酶基因（ Aldehyde dehydrogenase ，简称 ALDH）。
晓芯甘TM检测以多基因遗传风险为基础，加上单基因致病位点的检测，可以全面评估心脑血管疾病的遗传风险，实现精准筛查；利用多基因遗传风险和临床风险的综合模型能够更加精细化的进行风险分层；结合药物基因代谢的检测，针对高风险人群进行个性化干预以及有效治疗。
晓芯甘TM检测应用的研发与转化是基于过去二十年顾东风院士带领的国家心血管病中心研究团队的中国人群大队列基因组学研究，近十多年研究团队协调组织了中国、新加坡、马来西亚、日本、菲律宾等东亚人群以及欧美人群，涉及到全球近100余个队列，开展了50万人群心脑血管疾病基因组学研究，系统地解码了影响中国人群冠心病、脑卒中以及血脂异常、高血压等主要危险因素的遗传信息，相关研究成果发表在Nature Genetics、European Heart Journal等世界顶尖的学术期刊。
参考资料
1. Millwood I Y, Walters R G, Mei X W, et al. Conventional and genetic evidence on alcohol and vascular disease aetiology: a prospective study of 500 000 men and women in China[J]. The Lancet, 2019, 393(10183): 1831-1842.
2. https://ourworldindata.org/grapher/total-alcohol-consumption-per-capita-litres-of-pure-alcohol
3. Chen C H, Ferreira J C B, Mochly-Rosen D. ALDH2 and cardiovascular disease[J]. Aldehyde Dehydrogenases: From Alcohol Metabolism to Human Health and Precision Medicine, 2019: 53-67.
4. Guo H, Yu X, Liu Y, et al. SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant[J]. Science translational medicine, 2023, 15(680): eabp9952.
5. Suzuki A, Katoh H, Komura D, et al. Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer[J]. Science advances, 2020, 6(19): eaav9778.
6. Oka Y, Nakazawa Y, Shimada M, et al. Endogenous aldehyde-induced DNA–protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair[J]. Nature Cell Biology, 2024: 1-13.
7. Seitz HK, Matsuzaki S, Yokoyama A, Homann N, Vakevainen S,Wang XD. Alcohol and cancer. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25:137S–143S
