日期: 2025 年 4 月 3 日

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Neurology|中国人群的脑卒中多基因遗传风险评分的开发和验证

Neurology|中国人群的脑卒中多基因遗传风险评分的开发和验证

研究背景

        脑卒中(又称“中风”)导致的死亡正在增加并威胁着全人类健康。相比于西方国家，中国人群的脑卒中发病率以及出血性脑卒中占比更高。在中国，脑卒中是心脑血管疾病导致死亡的主要原因之一，2017年死亡人数已经达到207万。近期已有研究团队开发了欧洲人群的脑卒中多基因遗传风险评分系统(Polygenic Risk Score，PRS)并评估了其在临床应用的可行性1–6，而欧洲人群分析模型对于中国人群适用程度并不确定。中国目前心脑血管发病风险筛查方法主要是基于传统的临床危险因素，如高血压、糖尿病、血脂异常等指标，但在危险因素出现前，传统检测手段无法进行心脑血管风险评估，说明传统临床检测手段具有一定的滞后性。

        因此，对中国人群构建特有的多基因遗传风险评分(PRS)模型非常重要。另外，高遗传风险个体的早期识别、健康生活方式的维持以及药物干预对中国及世界的脑卒中一级预防来说都是必要的。基于以上背景，国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院流行病部、北京协和医学院鲁向锋教授作为通讯作者，并与牛晓歌博士为共同第一作者于2021年8月10日正式发表于《Neurology》，名为“Development and Validation of a Polygenic Risk Score for Stroke in the Chinese Population”的文章。该研究目的是构建适用于中国人群的脑卒中多基因遗传风险评分(PRS)模型，并利用中国大规模前瞻性队列人群数据评估该模型在脑卒中风险分层和一级预防中的应用价值。

结果展示

1.构建metaPRS评分模型

        脑卒中是一种由遗传因素和环境因素导致的复杂疾病，不同人群的临床危险因素和遗传背景的差异可能会影响脑卒中风险评估。研究者定义了5个脑卒中主要的危险因素(包括高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖以及脑卒中家族史)以及7个理想心脑血管指标(CVH,cardiovascular health)(如未治疗总胆固醇TC<200mg/dl等)。基于已有研究，全基因组关联分析(GWAS，Genome-wide association study)已经鉴定了与东亚人群脑卒中相关的42个SNP位点，以及500余个与脑卒中相关表型(血压BP、2型糖尿病T2D、脂肪、BMI、心房颤动AF)有关的SNP。利用2872个脑卒中患者以及2494个对照个体的基因型信息作为训练集，并结合先前研究的基因型信息，采用logistic回归模型选择与脑卒中关联比值(odds ratio，OR)最高的一个作为某一表型的PRS模型，一共构建了14个表型特定的PRS模型(脑卒中、冠状动脉疾病CAD、2型糖尿病T2D、心房颤动AF、收缩压SBP、舒张压DBP、平均动脉压MAP、脉压PP、BMI、腰围WC、总胆固醇TC、低密度脂蛋白胆固醇LDL-C 、甘油三酯TG和高密度脂蛋白胆固醇HDL-C )。最后利用弹性网状logistic回归模型将这14个表型的PRS模型整合为脑卒中多基因遗传风险综合评分(metaPRS)，该模型包含534个SNP位点。（Figure 1）

        研究团队同时利用41,006例中国大规模前瞻性队列人群的基因型信息作为验证集对metaPRS模型进行验证。经过367,750人年随访(平均单个随访9.0年)，1227人在80岁发生了脑卒中。通过验证集发现，相比其他14个表型的PRS模型，metaPRS与脑卒中的相关性最显著(Figure e-6)。另外所有脑卒中、缺血性卒中和出血性卒中的风险比(Hazard ratios:HRs)(95% CIs)分别为1.28(1.21-1.36)、1.29(1.20-1.39)和1.30 (1.17-1.45)。综合了脑卒中家族史、高血压等主要危险因素后，脑卒中metaPRS的HRs仅略微降低。

2.利用验证集数据预测脑卒中遗传终生风险

        研究团队通过metaPRS评分显著的五分位点梯度对脑卒中风险进行分层(低危0-20%、中危20%-80%、高危80-100%)，分层后发现高危遗传风险个体发生脑卒中的风险比(HRs)是低危遗传风险个体的2倍左右，且脑卒中终生风险也接近2倍(Figure 2)，高、低危遗传风险个体脑卒中终生风险分别为：25.2%(95% CI: 22.5%-27.7%)，13.6%(95% CI: 11.6%-15.5%)。另外，5种主要危险因素也被证明与脑卒中事件显著相关。综合遗传因素和脑卒中家族史考虑，在低危遗传风险并无脑卒中家族史的个体中，脑卒中终生风险为13.2% (95% CI: 11.1%-15.1%)。相反地，高危遗传风险并具有脑卒中家族史的个体，脑卒中终生风险高达41.1%(95% CI: 31.4%-49.5%)(Figure 3)。

 3.维持理想CVH指标能够抵消高危遗传风险      

        最后研究团队还调查了通过维持单个或者结合多个理想的心血管健康指标CVH能够很大程度上降低高危遗传的终生风险。在7个CVH指标中，理想的血压(HRs 0.39 95% CIs:0.33-0.46)和空腹血糖(HRs 0.67 95% CIs:0.59-0.75)与脑卒中均有显著相关性，并且这两个指标在低危、中危、高危遗传风险分层中，降低脑卒中终生风险效果最好(Figure 4)，即有显著的绝对危险度降低(Absolute Risk Reduction, ARR)。另外结合多个理想CVH评估脑卒中终生风险降低效果，当个体具有高危遗传风险时，拥有良好的CVH指标(6-7个健康指标)的脑卒中终生风险比拥有不良CVH指标(0-3个健康指标)的脑卒中终生风险降低了21.4%(Figure 5)。又相较于低危遗传风险个体来说，高危遗传风险个体由于理想CVH指标的维持终生风险的绝对危险度降低(ARR)是低危的1.8倍左右，说明高危遗传风险个体控制CVH指标，收获的效果比低危遗传风险个体更为明显(Figure 5)。

结果和结论

        研究团队基于中国大规模前瞻性队列人群开发了metaPRS模型，并结合主要临床危险因素和心血管健康指标CVH对脑卒中风险预测性能进行了评估。metaPRS单独或与主要临床危险因素相结合能够将个体的脑卒中终生风险分层。此外，高危遗传风险个体维持理想的CVH指标相较于低危个体能够更显著地降低发生脑卒中的风险。

        该研究构建了metaPRS多基因遗传风险综合评分方法并能对个体发生脑卒中的遗传发病风险进行分层，并在生命早期筛查出遗传风险较高的人群。metaPRS评分模型将有助于开展脑卒中早期风险预测，并建议高危人群进行个性化药物干预和生活方式改善，从而降低脑卒中死亡率，对脑卒中一级预防具有重要意义。

参考文献：

1. Ibrahim-Verbaas CA, Fornage M, Bis JC, et al. Predicting stroke through genetic risk functions: the CHARGE Risk Score Project. Stroke 2014;45:403-412.

2. Malik R, Bevan S, Nalls MA, et al. Multilocus genetic risk score associates with ischemic stroke in case-control and prospective cohort studies. Stroke 2014;45:394-402.

3. Tada H, Shiffman D, Smith JG, et al. Twelve-single nucleotide polymorphism genetic risk score identifies individuals at increased risk for future atrial fibrillation and stroke. Stroke 2014;45:2856-2862.

4. Rutten-Jacobs LC, Larsson SC, Malik R, et al. Genetic risk, incident stroke, and the benefits of adhering to a healthy lifestyle: cohort study of 306 473 UK Biobank participants. BMJ 2018;363:k4168.

5. Abraham G, Malik R, Yonova-Doing E, et al. Genomic risk score offers predictive performance comparable to clinical risk factors for ischaemic stroke. Nat Commun 2019;10:5819.

6. Said MA, Verweij N, van der Harst P. Associations of Combined Genetic and Lifestyle Risks With Incident Cardiovascular Disease and Diabetes in the UK Biobank Study. JAMA cardiology 2018;3:693-702.

原文链接：

https://n.neurology.org/content/97/6/e619

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EHJ | 利用简单乘法模型，将PRS与临床风险评估模型结合，提升心脑血管疾病预测准确性

EHJ | 利用简单乘法模型，将PRS与临床风险评估模型结合，提升心脑血管疾病预测准确性

        对心脑血管疾病（CVD）风险具有微小影响的常见基因变异，可组合成多基因风险评分（PRS）。研究表明，PRS评分与冠心病（CAD）或脑卒中的患病率相关。科学家一直致力于如何更好地将这些遗传信息整合到传统临床风险评估工具中。

         2022年，由国家心血管病中心/中国医学科学院阜外医院顾东风院士和鲁向锋教授领衔的研究团队，在《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）发表了中国人群的首个冠心病多基因风险评分模型，并基于前瞻性队列发现其能提升传统临床风险评估模型的再分层能力。

        2024年，Ling Li[2]等人提出了一套基于简单的乘法模型 “SCORE2 × PRS 因子”的心脑血管疾病风险预测模型，SCORE2是欧洲心脏病学会 (ESC) 推荐的临床风险评分工具，该模型可以改善传统临床风险评分的准确性，相关研究发表在《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）。

方法

        在英国生物库 (n = 432981) 的参与者中计算了冠状动脉疾病 (CAD) 的PRS。在 PRS 分布的每个十分位数内，将整个人群与代表临床风险谱的不同亚组之间的心脑血管疾病 (例如冠心病、脑卒中) 的优势比 (Ors，称为 PRS 因子)进行比较。在合并的弗雷明汉/社区动脉粥样硬化风险 (ARIC) 人群 (n = 10 757) 中进行了验证。通过风险重新分类测试了乘法模型“SCORE2 × PRS 因子”的临床适用性。

结果

        在临床风险差异极大的亚组中，CVD 的 OR 在每个 PRS 十分位数内保持稳定。SCORE2 和 PRS 在 CVD 风险方面没有显示出显着的交互作用，将它们定义为乘法因子：SCORE2 × PRS 因子 = 总风险。

         在英国生物库中，乘法模型将中风险组 (n = 145 337) 的 9.55% 移至高风险组，使该类别的个体增加了56.6%。通过 PRS 因子从中风险重新分类到高风险的个体中，发生事件性 CVD 的比例为8.08%，大约是那些仍然处于中间风险的个体 (4.08%) 的2倍。同样，PRS 因子在弗雷明汉/ARIC 中将 8.29% 的个体从中风险移至高风险。

结论和意义

        本研究表明，由临床风险评分确定的绝对 CVD 风险和由 PRS 确定的相对遗传风险提供了独立的信息。这两个组成部分可以形成一个简单的乘法模型，从而提高临床风险模型预测CVD 的精确性。该策略显著提高了高危受试者的识别率，从临床角度看，具有吸引力。

  • 关键发现

       PRS 显示的个人相对遗传风险（用优势比，或 PRS 因子表示）在 PRS 分布的每个十分位上都保持不变，独立于 SCORE2 的 10 年临床风险评估结果。“SCORE2 x PRS 因子”乘法模型将约 10% 的中度风险人群提升至高风险组。使用 PRS 因子重新分类的受试者患 CVD 的比例是原始中度风险组的两倍。

  • 关键信息

        PRS 的优势比可以用作乘数 (PRS 因子)，从而改进绝对临床风险评估。将临床估计风险与 PRS 因子相乘，可提高风险预测的精确性。PRS 因子可利用遗传信息，提高指南推荐的预测工具的精确性。

参考资料

1.Lu, X., et al., A polygenic risk score improves risk stratification of coronary artery disease: a large-scale prospective Chinese cohort study. Eur Heart J, 2022.2. Li L , Pang S , Starnecker F ,et al.Integration of a polygenic score into guideline-recommended prediction of cardiovascular disease[J].European Heart Journal: The Journal of the European Society of Cardiology, 2024(20):45.

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早防、早治-冠心病多基因风险评估指导青年群体的降脂治疗

早防、早治-冠心病多基因风险评估指导青年群体的降脂治疗

         随着我国人口老龄化和心脑血管危险因素水平上升，心脑血管疾病的发病率和死亡率持续升高，以缺血性心脏病和缺血性卒中为主的动脉粥样硬化心脑血管疾病（ASCVD）死亡率升高更为明显。

         心脑血管疾病的发生主要是由多种危险因素的长期积累所造成的，因此，在生命周期早期管控危险因素是心脑血管疾病预防的关键，强有力的证据就是通过管控危险因素，西方国家成功的将心脑血管死亡率降低了50%。

        心脑血管疾病主要危险因素有吸烟、高血压、血脂异常和糖尿病等。知晓自身风险，开展生活方式干预或启动药物治疗是心脑血管疾病预防的基本思路，但现有风险评估框架可能更适用于中年人和老年人，在青年人中，它不足以指导预防措施，对于心脑血管疾病这种慢性疾病，很多年轻人将长期持续暴露于危险因素之中。

        近期报告显示中年心脑血管疾病死亡率上升，以及35-54岁年轻人急性心肌梗死（AMI）住院比例增加，这都凸显了从青年期开始进行预防的重要性。

        个体遗传风险评估能够在生命早期识别高风险人群，这是加强青年人群预防的关键手段。个体心脑血管遗传风险包括两个方面，一个是单基因遗传风险，例如家族性高胆固醇血症（FH），其致病基因包括LDLR、APOB和PCSK9等，其患病率约为5‰，FH患者中近20%会罹患冠心病，同时还具有早发特征。另一个是多基因遗传风险，该遗传风险是根据通过GWAS识别的几十到数千个变异位点联合评估个体的患病风险。2022年5月，顾东风教授团队通过整合冠心病及主要危险因素的540个基因信息，构建了适用于中国人群和东亚人群的冠心病多基因风险评分（PRS），该PRS可以有效预测冠心病发病风险，描绘个体随年龄增长的发病轨迹，在生命早期为冠心病的高危人群筛查和精准预防提供重要科学证据。

        接下来，我们通过一项经典研究[1]来了解如何通过冠心病多基因风险评分（CAD PRS）指导青年群体的心脑血管疾病预防。

目的

        在心脑血管疾病一级预防中，同时考虑年龄和临床风险因素的前提下，探讨CAD PRS指导开始他汀用药的作用。

设计、设置和参与者

        这是一项纵向队列研究，招募时间为2006年1月1日至2010年12月31日，数据更新至2021年年中，使用英国生物样本库（UK Biobank）的数据。在日本生物样本库进行了复制分析。分析纳入了所有没有CAD病史且未服用降脂治疗的患者。

暴露

        CAD PRS使用包含241个全基因组显著关联的单核苷酸变异（SNV），风险等级定义为低（底部20%）、中和高（顶部20%）。汇总队列方程用于估计10年动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，并将个体分为低（<5%），临界（5-<7.5%），中等（7.5-<20%）或高风险（≥20%）。

        主要结局和测量指标 心肌梗死（MI）和ASCVD事件（定义为事件性临床CAD [包括MI]、卒中或心血管死亡）。

结果

        共纳入英国生物样本库的330 201例患者（中位年龄57岁；57%为女性）。在10年的随访期间，有4454人发生心肌梗死。CAD PRS与所有年龄组的心肌梗死风险均显著相关，但在年轻年龄组具有更强的风险预测能力（年龄<50岁：PRS每1个标准差的风险比[HR]，1.72；年龄50-60岁：HR，1.46；年龄>60岁：HR，1.42；P值<0.001）。

        在50岁以下的患者中，高PRS患者的心肌梗死风险是低PRS患者的3-4倍。在日本生物样本库中复制了CAD PRS与年龄之间的显著交互作用。

        当将CAD PRS添加到50岁以下个体的临床ASCVD风险评分时，在4373例临界风险患者中，有591例（20%）被风险分层为中度风险，需要开始服用他汀类药物；在7477例临界或中度风险患者中，有3198例（20%）被分层为低风险，因此不需要他汀治疗。

结论和意义

         本队列研究结果表明，冠心病多基因评分(CAD PRS)在年轻个体中具有更强的预测能力，可用于更好地识别临界和中度临床风险患者，并且应该开始服用他汀类药物。

        该研究探讨了CAD PRS在不同年龄和临床风险水平上的预测能力，评估了多基因遗传风险对青年人心肌梗死（MI）的影响，并将CAD PRS与已有的临床动脉粥样硬化性CVD（ASCVD）风险评分结合起来，以更好的指导目标人群在一级预防中的开始服用他汀类药物治疗。

        研究者指出，对于ASCVD临床风险较低的患者，不建议将高遗传风险者提升到需要更积极预防措施的高风险人群。同样，对于70岁以上的年长群体和ASCVD高危患者，CAD PRS检测不太可能改变他汀类药物的推荐。事实上，考虑到他汀类药物的疗效和安全性很好，不希望在符合临床标准但遗传风险低的年轻人身上拒绝使用它们，因为他们的临床风险可能会随着时间推移而增加，并且预防动脉硬化可能对他们的长期健康有益。

参考资料

1. Marston NA, Pirruccello JP, Melloni GEM, et al. Predictive Utility of a Coronary Artery Disease Polygenic Risk Score in Primary Prevention. JAMA Cardiol. 2023;8(2):130-137.

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超80万中国人群大队列数据 | China-PAR ASCVD高危人群最优LDL-C水平参考：2.75mmol/L

超80万中国人群大队列数据 | China-PAR ASCVD高危人群最优LDL-C水平参考：2.75mmol/L

        低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是心脑血管疾病（CVD）的主要致病因素，它与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）有因果关系。据估计，LDL-C水平过高每年会导致 430 万人死亡、占全球死亡人数的7.7%。

        在欧美国家的一般人群中，LDL-C 浓度与全因或心血管疾病 (CVD) 死亡率之间呈现 U 形关联，LDL-C过高或过低都不理想。但对于中国人来说，遗传、饮食，生活环境等各个方面都与西方国家有较大的差异，以欧美人群为主的临床试验得出的LDL-C最优水平可能不适合中国人群。此外，不同ASCVD风险分层的人群中，最佳的LDL-C浓度也仍不清楚。

        中国人群不同ASCVD风险个体的最优LDL-C究竟是多少，这可能决定了临床实践中使用的不同血脂管理策略。

        近日，JAMA Network Open期刊发表了中国大规模队列研究China-HEART项目的研究结果[1]，按照中国人群ASCVD风险评估模型China-PAR对人群ASCVD风险分层，该研究显示ASCVD中低风险队列、ASCVD高风险队列以及二级预防队列人群的LDL-C最佳水平分别为：3.05、2.75和1.45mmol/L。

       China-HEART项目是中国政府资助的一项持续进行的公共卫生项目，涵盖中国31个省份，从2014年11月至2022年12月，招募35至75岁的居民，共440万人，年龄为56.1岁，最终纳入该研究的参与者为约380万人。

        参与者按照China-PAR模型评估ASCVD风险状态和是否确诊ASCVD被分为三个队列：

1. 低风险队列：ASCVD中低风险的参与者（China-PAR≤10%），~280万人；

2. 一级预防队列：ASCVD高风险的参与者（China-PAR＞10%），~80万人；

3. 二级预防队列：已确诊ASCVD的参与者，~12万人。

        China-PAR 模型是顾东风院士团队利用中国China-PAR研究新近随访的大样本队列研究数据于2016年建立，适合中国人的ASCVD风险分层标准。

        在随访的中位数4.6年间，共记录了92,888例死亡，其中包括38,627例心脑血管疾病死亡。LDL-C浓度与全因或心脑血管疾病（CVD）死亡率的关系在低风险队列和一级预防队列（ASCVD高风险）中呈U形，而在二级预防队列中则呈J形。LDL-C水平过低或过高均可能增加死亡风险。

        在不同队列人群中，与最低心脑血管疾病（CVD）死亡率相对应的LDL-C水平分别为：低风险队列117.8mg/dL (3.05mmol/L)，一级预防队列（ASCVD高风险）106.0 mg/dL (2.75mmol/L)，以及二级预防队列55.8 mg/dL (1.45mmol/L)。

        此外，在整个队列中，糖尿病患者与非糖尿病患者相比，与最低全因死亡率[(90.9 mg/dL (2.35mmol/L)对比117.0 mg/dL (3.03mmol/L)]和最低CVD死亡率[(87 mg/dL (2.25 mmol/L)对比114.6 mg/dL (2.97 mmol/L) ]相关的LDL-C浓度均较低。

 

         综上，该研究发现，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与死亡率之间的关系在不同的ASCVD 风险队列中存在差异，这一发现再次强调了在临床实践中，应对心脑血管疾病风险进行准确的风险分层，并对 ASCVD 风险较高的人群和糖尿病患者采取更严格的血脂控制目标。

参考文献

1. Chen L, Chen S, Bai X, et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol, Cardiovascular Disease Risk, and Mortality in China. JAMA Netw Open. 2024;7(7):e2422558.

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Gene Panel成为首选基因检测方法写入《遗传性心血管疾病基因检测和遗传咨询中国专家共识》

Gene Panel成为首选基因检测方法写入《遗传性心血管疾病基因检测和遗传咨询中国专家共识》

摘要

         中华心血管病杂志（2024,52(7) : 745-767）于近日刊登了《遗传性心血管疾病基因检测和遗传咨询中国专家共识》（以下简称专家共识）。专家共识主要介绍了医学遗传学领域的突破性进展极大地促进了对包括心肌病、遗传性心律失常、先天性心脏病、血脂异常和冠心病等一系列遗传性心血管疾病的深入理解。基因检测与遗传咨询渐渐融入了这类疾病的临床管理流程，其中涉及了基因检测的指征、方法和结果解读以及遗传咨询的原则和临床意义。本共识参考国内外相关专家共识/指南，结合国内行业的应用成果，总结心血管疾病基因检测与遗传咨询理论和应用现状，提出了推荐与专家建议，为临床工作者提供心血管疾病基因检测与遗传咨询的决策性参考。

        专家共识讲述了基因变异引起的遗传性心血管疾病分为心血管结构正常（如遗传性心律失常）和异常（如遗传性心肌病等）两大类，临床表型不一，从“貌似健康”到心力衰竭甚至心原性猝死。如何根据基因检测结果给患者提供诊治专业意见和家族成员管理建议，属于医学遗传咨询的范畴。心内科医生与遗传咨询团队相互合作，是提高这类疾病诊治能力的重要举措。首部国际和国内基因检测专家共识颁布11年后，2022年发布了国际心血管疾病基因检测专家共识，总结了心血管病基因检测的现况，概述了基因检测的基本原则、方法和检测时间选择等科学问题，为临床工作提供了重要指导。

        专家共识将心血管疾病的常见遗传方式分为两类，第一类是由单个基因变异引起的单基因遗传病（也称孟德尔遗传病）。以常染色体显性、常染色体隐性、X染色体连锁遗传、线粒体遗传等方式遗传，具有明显的家族遗传特征。代表性疾病有遗传性心肌病、遗传性心律失常、部分先天性心脏病等。第二类是多基因遗传病，由多基因变异共同作用，表型受遗传因素与非遗传因素（如环境、药物等）的双重影响，具有家族聚集倾向。代表性疾病有原发性高血压、冠心病等。

        专家共识主要对肥厚型心肌病、扩张型心肌病和致心律失常性心肌病，遗传性心律失常 [ 如长QT综合征、Brugada综合征、短QT综合征、早期复极综合征、心原性猝死/不明原因心搏骤停和儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速，沃尔夫-帕金森-怀特综合征，窦房结功能障碍，心脏传导缺陷和家族性心房颤动（房颤）］，先天性心脏病，血脂异常和冠心病等进行了介绍。同时，共识也介绍了遗传性心血管基因变异及检测方法，在疾病检测方法中，共识针对主要基因致病性的判别，首选基因Panel法（Gene Panel）进行二代测序检测。

        本次专家共识引入了心血管多基因遗传病的临床转化进展，众所周知多基因病(polygenic disease)又称复杂性疾病(complex disease)是指基因和环境因素共同影响累加形成的疾病。人类很多常见疾病，如心脑血管疾病、糖尿病等代谢性疾病、神经退行性疾病、精神行为异常、恶性肿瘤等严重危害人类健康的疾病，均属于多基因疾病。随着人民生活水平的提高，寿命的延长，生活方式和节奏的改变，以及环境污染等因素，多基因复杂疾病的发生率不断攀升，甚至有部分疾病呈井喷式爆发，成为威胁国民健康的头号杀手。相对于单基因疾病来说，多基因疾病更加复杂，不仅涉及众多基因，而且很大程度上受到环境因素影响，通过基因和环境因素综合全面评估疾病发生的风险难度较大。近年来，随着基因组学研究技术和分析方法的发展，多基因病的遗传分析和多基因风险评估有了很大的进步，在欧美人群中，部分心脑血管疾病、代谢性疾病和肿瘤的风险评估已经逐渐成熟，并且得到一定的应用。

         人类的许多遗传性状或疾病并非由一对等位基因决定,而是由多对等位基因共同控制的。每一对等位基因对遗传性状或疾病形成的作用是微效的,称为微效基因。而若干对微效基因的效应累加在一起可以形成一个明显的表型效应,称为累加效应(additive effect),相应的基因也称为累加基因。因此,由多个微效基因的累加效应控制遗传性状或疾病的遗传方式,称为多基因遗传或多因子遗传。此外,上述遗传性状或疾病的发生不仅受到多个微效基因的影响,还受环境因素的影响,这类遗传性状或疾病也称为多基因性状或多基因疾病。目前研究认为,多基因遗传的微效基因中,也可能存在一些起主要作用的基因,称为主效基因(major gene)。

参考资料

1、 遗传性心血管疾病基因检测和遗传咨询中国专家共识. 中华心血管病杂志 2024 年7 月第 52 卷第 7 期　Chin J Cardiol, July 2024, Vol. 52, No. 7

2、 《遗传咨询》沈亦平、卢大儒等. 高等教育出版社2024

3、Honigberg MC, Faaborg-Andersen CC. Integrating Indices of Genetic Risk for Cardiovascular Disease. JACC Adv. 2023;2(7):100568. 

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Nature子刊 | 中国研究团队发现延缓中老年肌肉老化的关键分子- SIRT5

骨骼肌约占体重的40%，占全身蛋白质的50%至75%，是身体的关键组成部分。骨骼肌逐渐丧失肌肉质量和力量是骨骼肌衰老的显著特征，这可能加剧和诱发肌少症，是老年人跌倒和骨折的危险因素。虽然运动和饮食可以维持肌肉质量，但目前针对性的治疗方法还比较缺乏，以预防或减缓骨骼肌衰老和肌少症的进展。

了解骨骼肌衰老的潜在机制，对开发对抗年龄相关肌肉衰退及相关疾病的创新策略至关重要。

获取充足、年龄匹配且健康的人类骨骼肌样本受伦理因素限制。非人灵长类动物（NHP）骨骼肌在解剖学和生理学上与人类骨骼肌相似，为研究灵长类动物肌肉衰老提供了一种可行的替代方案，其肌纤维类型、神经肌肉接头和代谢途径与人类相似。

在一项新近发表在Nature Metabolism期刊的研究中，中国团队通过多组学分析灵长类动物，找到了调控骨骼肌衰老的一个关键分子SIRT5。该研究还开展基于SIRT5的基因疗法，动物实验表明表达SIRT5改善了雄性小鼠的年龄相关性骨骼肌退化。

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健康生活方式“改变”遗传风险 | 早发性冠心病风险降低15倍，年轻人可能获益最大

健康生活方式“改变”遗传风险 | 早发性冠心病风险降低15倍，年轻人可能获益最大

        心脑血管疾病(CVD)是威胁我国居民生命和健康的重大公共卫生问题，每年导致死亡人数达400万，占总死亡的 40% 以上。

        随着我国人口老龄化和心脑血管病危险因素水平上升，心血管病的发病率和死亡率持续升高，2005年中国CVD死亡人数为309万，2020年增长至458万，以缺血性心脏病和缺血性脑卒中为主的动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）死亡率升高更为明显。

       研究显示，西方国家心血管病死亡率下降，其中40%~70% 归因于危险因素控制，包括反吸烟立法以及降脂药物他汀的广泛使用等措施。CVD传统危险因素包括不健康生活方式、高血压、血脂异常和糖尿病等。

       自20世纪90年代以来，虽然我国人群的一些生活方式指标已有改善，但食盐摄入仍然超标、中青年人群锻炼率仅有12.4%，男性50.5%的吸烟率属于全球最高之一。高血压和血脂异常的控制率在中青年中仅有10%左右，一级预防形式严峻[1]。

        随着分子遗传学的进步，科学家发现，CVD的发生不单单是有传统危险因素导致的。冠心病和其他常见的心脑血管疾病是“复杂”的遗传性状，常常由数十个甚至数百个遗传变异共同决定，这些遗传变异与CVD传统风险因素共同导致了CVD的发生。

        虽然遗传风险不可改变，但通过控制传统危险因素可以抵消遗传风险的易感性，降低CVD发病风险。2016年，通过对3个前瞻性队列，约5万人的国外研究发现，保持健康生活方式对于冠心病易感的高遗传风险人群获益最大，冠心病发病风险降低50%以上[2]。

         近日，一项近10万人的中国人群研究进一步证实了保持健康生活方式的益处，研究还发现，保持健康生活方式不但可以抵消高遗传风险带来的CVD发病风险，这种作用在年轻人中可能更为明显，该研究发表在Nature Human Behaviour上“Joint impact of polygenic risk score and lifestyles on early- and late-onset cardiovascular diseases”[3]。

        该研究数据来自China Kadoorie Biobank的94,000参与者，遗传和生活方式风险根据疾病特异性MetaPRS和生活方式的数量进行分类。遗传风险包括冠心病、缺血性脑卒中和脑出血三种多基因评分metaPRS；生活方式包括吸烟、不健康饮食习惯、缺乏运动、不健康体重指数和腰围。生活方式数量分为三组：健康（0~1）、中等（2~3）、不健康（4~5）。

        与低遗传风险并具有健康生活方式的人相比，高遗传风险且生活方式不健康的人，早发性冠心病、缺血性脑卒中和脑出血的风险高6.62、3.34和6.53倍，晚发性冠心病、缺血性脑卒中和脑出血的风险高6.47、2.31和3.55倍。

         如果从不健康生活方式转变为健康生活方式，可使高遗传风险人群的早发性冠心病、早发性缺血性脑卒中和晚发性冠心病的发病风险较低遗传风险人群分别降低14.7倍、2.5倍和2.6倍。具有高遗传风险的年轻人在通过改变生活方式预防CVD方面可能有更大的益处。

         在我国，虽然一些不良生活方式的流行和危险因素的防控有所改善，但距离健康中国的目标仍有差距，心脑血管病一级预防仍面临巨大挑战。倡导全民健康生活方式是预防心血管病的基本策略，生活方式干预和危险因素防控是心血管病一级预防的核心，也是心血管病防控体系的关键[1]。

         2022年5月，顾东风教授团队通过整合冠心病及主要危险因素的540个基因信息，构建了适用于中国人群和东亚人群的冠心病metaPRS，该PRS可以有效预测冠心病发病风险，显著提升常规临床风险的精准预测和精细分层能力，可以早期识别冠心病高风险个体，为冠心病的高危人群筛查和精准预防提供重要科学证据[4]。

晓芯甘TM

        伯科生物科技公司开发的心脑血管健康评估芯片（ 晓芯甘TM），涵盖了528个基因，661个单核苷酸多态性位点（PRS），27个药物基因代谢位点；其中多基因风险评估检测包括冠心病与脑卒中，单基因检测涵盖7大类心血管疾病，如心肌病、心脏离子通道病（包括QT综合征）、单基因遗传性高血压、遗传性主动脉疾病、肺动脉高压、遗传性易栓症、家族性高胆固醇血症。

         晓芯甘TM检测以多基因遗传风险为基础，加上单基因致病位点的检测，可以全面评估心脑血管疾病的遗传风险（Genetic Risk），实现精准筛查；利用多基因遗传风险和临床风险的综合模型能够更加精细化的进行风险分层；结合药物基因代谢的检测，针对高风险人群进行个性化干预以及有效治疗。

         晓芯甘TM检测应用的研发与转化是基于过去二十年顾东风院士带领的国家心血管病中心研究团队的中国人群大队列基因组学研究，近十多年研究团队协调组织了中国、新加坡、马来西亚、日本、菲律宾等东亚人群以及欧美人群，涉及到全球近100余个队列，开展了50万人群心脑血管疾病基因组学研究，系统地解码了影响中国人群冠心病、脑卒中以及血脂异常、高血压等主要危险因素的遗传信息，相关研究成果发表在Nature Genetics、European Heart Journal等世界顶尖的学术期刊。

参考资料

1. 中国心血管病一级预防指南. 中华心血管病杂志 2020 年12 月第 48 卷第 12 期2. Khera AV, Emdin CA, Drake I, et al. Genetic Risk, Adherence to a Healthy Lifestyle, and Coronary Disease. N Engl J Med. 20163. China Kadoorie Biobank Collaborative Group. Joint impact of polygenic risk score and lifestyles on early- and late-onset cardiovascular diseases. Nat Hum Behav. Published online July 10, 2024.4. 遗传检测与冠心病风险评估中国专家共识（2023 版）. 中华心血管病杂志2023年第6卷

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酒精代谢基因与东亚人群重大疾病风险的关系

酒精代谢基因与东亚人群重大疾病风险的关系

         血液中酒精分解的主要途径包含两个步骤，首先是将乙醇氧化为乙醛，依靠的是乙醇脱氢酶（ADH）；然后，再由乙醛脱氢酶（ALDH），主要是ALDH2，将乙醛“解毒”为乙酸[1]。

酒精代谢途径

         乙醛是一种一级致癌物，对细胞毒性很大，因此，如果第一步进行的太快，可能导致酒精转化为乙醛后累积，或是第二步受到影响，乙醛清除的很慢，都会影响酒精代谢。

中国人均酒精消费量在7L/人左右[2]

         不太幸运的是，亚洲人，尤其是在东亚人中，乙醛脱氢酶（ALDH）基因ALDH2携带的一个常见功能变异ALDH2*2 (Glu504Lys, rs671)，会导致乙醛脱氢酶的活性降低，分解变慢，乙醛在体内堆积后，会引起血管扩张，导致皮肤潮红，表现为喝酒上脸，头晕恶心等。

         ALDH2*2 (Glu504Lys, rs671)是东亚人喝酒脸红以及酒量限制的重要决定因素，我国约有5亿人携带该功能变异位点；此外，在东亚常见的乙醇脱氢酶（ADH）基因ADH1B*2 (Arg48His, rs1229984)的遗传变异会加速酒精转化为乙醛，这也是饮酒的限制性因素。ALDH2*2 (Glu504Lys, rs671)与ADH1B*2 (Arg48His, rs1229984)这两个单核苷酸多态性位点加在一起对酒精暴露有很大影响，其中ALDH2*2 (Glu504Lys, rs671)的影响更大。

东亚人高频携带ALDH2*2 (Glu504Lys, rs671)变异，日本人群携带率更高[3]

除了最常见的酒精代谢外，研究还发现ALDH2基因突变与心脑血管疾病、癌症等重大疾病风险升高、过早衰老以及药物代谢异常相关。

冠心病

         冠心病是由多种遗传和环境因素相互作用引起的复杂疾病，有研究表明，ALDH2*2 导致冠心病的风险增加了48%。内皮细胞（ECs）是血管壁的重要组成部分，通过调节血管张力和结构，维持心血管稳态起着关键作用，内皮细胞功能障碍被认为与多种人类心血管疾病有关。最近的研究发现，ALDH2*2可增加血管炎症，进而导致内皮细胞功能障碍，进而增加冠心病风险[4]。

消化道肿瘤

         ALDH2*2可以增加内皮细胞的氧化应激和炎症，导致人体血管功能受损外，也与消化道肿瘤的发生密切相关。胃癌是全球癌症死亡的第三大原因。胃癌发病率在地理上表现出强烈的变化，其中东亚地区，特别是日本和韩国的发病率最高。一项大型胃癌队列的全外显子测序(WES)发现，70%的患者携带ALDH2基因突变，约五分之一的弥漫型胃癌可归因于饮酒和缺陷的ALDH2等位基因或CDH1变异的组合[5]。

过早衰老

        为了对抗醛类的毒性，生物体发展了相应的机制来消除它们并修复由其引起的损伤。ALDH2与ADH5基因同时变异会导致一种名为AMeDS综合征的多系统疾病，其特征是由于内源性甲醛的积累和DNA修复途径受到甲醛衍生的DNA损伤的超负荷而导致骨髓衰竭、智力障碍和发育缺陷。近日，来自日本名古屋大学的科研团队在Nature Cell Biology期刊上发表最新研究发现[6]，醛类造成的DNA损伤和过早衰老之间存在紧密的联系，携带Adh5和Aldh2功能丧失的小鼠，其寿命明显缩短，体重减轻，造血功能异常还出现了贫血。也就是说，对于喝酒脸红的个体，醛类在体内的累积很可能加速衰老的发生。

药物代谢

         硝酸甘油作为一种血管扩张剂，被广泛地应用于心血管疾病，包括心绞痛、心肌梗死等。东亚人群中携带ALDH2*2突变位点的患者硝酸甘油的心血管保护作用更弱，ALDH2*2心绞痛患者的硝酸甘油有效率显著低于野生型ALDH2患者，纯和型ALDH2*2活性只有野生型的5%[7]。饮酒面红也可能能够作为汉族冠心病硝酸甘油疗效预测的表征，当然，直接的基因检测更为准确。

晓芯甘TM心脑血管健康评估芯片

         伯科生物科技公司开发的心脑血管健康评估芯片（ 晓芯甘TM），涵盖了528个基因，661个单核苷酸多态性位点（PRS），27个药物基因代谢位点；其中包含了具有重要功能的乙醇脱氢酶基因（Alcohol  dehydrogenases，简称ADH）与乙醛脱氢酶基因（ Aldehyde  dehydrogenase ，简称 ALDH）。

          晓芯甘TM检测以多基因遗传风险为基础，加上单基因致病位点的检测，可以全面评估心脑血管疾病的遗传风险，实现精准筛查；利用多基因遗传风险和临床风险的综合模型能够更加精细化的进行风险分层；结合药物基因代谢的检测，针对高风险人群进行个性化干预以及有效治疗。

         晓芯甘TM检测应用的研发与转化是基于过去二十年顾东风院士带领的国家心血管病中心研究团队的中国人群大队列基因组学研究，近十多年研究团队协调组织了中国、新加坡、马来西亚、日本、菲律宾等东亚人群以及欧美人群，涉及到全球近100余个队列，开展了50万人群心脑血管疾病基因组学研究，系统地解码了影响中国人群冠心病、脑卒中以及血脂异常、高血压等主要危险因素的遗传信息，相关研究成果发表在Nature Genetics、European Heart Journal等世界顶尖的学术期刊。

参考资料

1. Millwood I Y, Walters R G, Mei X W, et al. Conventional and genetic evidence on alcohol and vascular disease aetiology: a prospective study of 500 000 men and women in China[J]. The Lancet, 2019, 393(10183): 1831-1842.

2. https://ourworldindata.org/grapher/total-alcohol-consumption-per-capita-litres-of-pure-alcohol

3. Chen C H, Ferreira J C B, Mochly-Rosen D. ALDH2 and cardiovascular disease[J]. Aldehyde Dehydrogenases: From Alcohol Metabolism to Human Health and Precision Medicine, 2019: 53-67.

4. Guo H, Yu X, Liu Y, et al. SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant[J]. Science translational medicine, 2023, 15(680): eabp9952.

5. Suzuki A, Katoh H, Komura D, et al. Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer[J]. Science advances, 2020, 6(19): eaav9778.

6. Oka Y, Nakazawa Y, Shimada M, et al. Endogenous aldehyde-induced DNA–protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair[J]. Nature Cell Biology, 2024: 1-13.

7. Seitz HK, Matsuzaki S, Yokoyama A, Homann N, Vakevainen S,Wang XD. Alcohol and cancer. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25:137S–143S

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